Auf der Suche nach den molekularen Ursachen von Alzheimer

Forschende zeigen, wie chemische Veränderungen das Verhalten des Proteins Tau beeinflussen

Alzheimer ist die häufigste Form von Demenz und betrifft weltweit Millionen Menschen. Die Erkrankung verändert nicht nur das Leben der Betroffenen, sondern stellt auch Angehörige und Pflegende vor große Herausforderungen. Gleichzeitig ist trotz intensiver Forschung noch nicht vollständig verstanden, welche molekularen Prozesse zum Fortschreiten der Erkrankung führen. Ein Forschungsteam der Universität Wien liefert nun neue Einblicke in die Rolle des Proteins Tau, das eng mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden ist.

Veränderungen des Tau-Proteins

Tau ist ein Protein, das in Nervenzellen verschiedene Aufgaben erfüllt und dabei zwischen unterschiedlichen Zuständen wechseln kann. Unter anderem kann es sich mit anderen Tau-Molekülen zusammenlagern und Aggregate bilden. Die Bildung solcher Aggregate ist ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Erkrankung. Wie die verschiedenen Zustände von Tau auf molekularer Ebene reguliert werden und welche Veränderungen dabei eine Rolle spielen, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Ein Team an der Fakultät für Chemie unter der Leitung von Prof. Christian Becker hat nun gemeinsam mit Forschenden der TU Wien und der Max Perutz Labs untersucht, wie chemische Veränderungen das Verhalten von Tau beeinflussen. In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition veröffentlichten Studie untersuchte die Arbeitsgruppe am Institut für Biologische Chemie zwei bestimmte Aminosäuren des Proteins: Lysin an den Positionen 294 und 311. Beide liegen in derselben Region von Tau, erfüllen dort aber unterschiedliche Funktionen.

Maßgeschneiderte Moleküle

„Um die Auswirkungen chemischer Veränderungen in kontrollierten Vergleichsexperimenten beobachten zu können, haben wir ein Tau-Protein aus mehreren Stücken hergestellt und zwei Aminosäuren gezielt modifiziert“, erklärt Christian Becker. An jede dieser Aminosäuren wurde eine aus wenigen Atomen bestehende Acetylgruppe angehängt – eine chemische Veränderung, die als Acetylierung bezeichnet wird. Dadurch verändert sich unter anderem die elektrische Ladung des Lysins. Dies kann wiederum beeinflussen, wie Tau mit anderen Molekülen wechselwirkt.

Um die Bildung von Tau-Aggregaten – sogenannten Fibrillen – im Labor gezielt zu untersuchen, vergleichen die Forschenden die Tau-Varianten mit Bezug darauf, wie wie schnell und in welchem Ausmaß sie Fibrillen bildeten. Anschließend untersuchten sie, wie sich die Modifizierungen auf die Fähigkeit von Tau auswirken, den Aufbau von Mikrotubuli – fadenförmigen Strukturen, die der Zelle Form und Stabilität verleihen und als Transportwege dienen – zu unterstützen.

Die Position entscheidet

Das Bild, das sich dabei ergab, ist komplex: „Die verschiedenen Modifikationen verändern nicht einfach eine einzelne Funktion von Tau, sondern verschieben das Gleichgewicht zwischen seinen unterschiedlichen funktionellen Zuständen“, betont Christian Becker. „Entscheidend ist dabei, an welcher Stelle des Proteins die Modifikation sitzt und ob mehrere Stellen gleichzeitig verändert sind. Besonders die Acetylierung an Position 294 erwies sich dabei als wichtiger Regulator. “

Mithilfe einer präzisen chemischen Methode konnte das Team damit eine biologische Frage untersuchen, die sich mit natürlichen Proteinproben nur schwer entschlüsseln lässt. Die Arbeit zeigt auch, welchen Beitrag Chemie zum Verständnis komplexer biologischer Prozesse leisten kann: Indem einzelne Veränderungen gezielt hergestellt und verglichen werden, lässt sich nachvollziehen, wie molekulare Veränderungen das Verhalten eines Proteins beeinflussen. Damit trägt die Studie dazu bei, die molekularen Prozesse besser zu verstehen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen aus dem Gleichgewicht geraten.

Originalpublikation:

Dominik P. Vogl, Mario Migotti, Robert Konrat, Anne C. Conibear, Christian F. W. Becker (2026)
Modifications of Lysine Residues 294 and 311 Within the Microtubule-Binding Region Alter Tau Aggregation and Tubulin Binding Equilibria. In Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.1521091