Bessere Modelle für sicherere Chemikalien

Von Zellen zu Simulationen: Wie New Approach Methodologies die Toxikologie verändern

Tierversuche sind seit dem 19. Jahrhundert ein fester Bestandteil der medizinischen Forschung und werden bis heute in vielen Bereichen eingesetzt, um die Sicherheit von Chemikalien für den Menschen zu untersuchen. Laut 2023 veröffentlichten Daten wurden zwischen 2008 und 2022 im Rahmen der EU-Verordnung zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe (REACH) mehr als 4 Millionen Tiere benötigt – eine konservative Schätzung, die beispielsweise die pharmazeutische Forschung nicht berücksichtigt. Die ethische Debatte darüber dauert seit Jahrzehnten an. Bereits 1958 wurde das 3R-Prinzip formuliert: Tierversuche sollen ersetzt (Replacement), reduziert (Reduction) und hinsichtlich ihrer Belastung für die Tiere verbessert (Refinement) werden.

Auch wenn Tierversuche in vielen Forschungsbereichen nach wie vor unverzichtbar sind, werden ihre eingeschränkten Möglichkeiten zunehmend deutlich. Sie sind zeit- und ressourcenintensiv, und Ergebnisse aus Tierstudien lassen sich nicht immer direkt auf den Menschen übertragen. Zudem stoßen konventionelle Teststrategien an ihre Grenzen, wenn es darum geht, die Komplexität der menschlichen Biologie und die kombinierten Effekte verschiedener Umwelteinflüsse abzubilden.

In den letzten Jahren haben sich New Approach Methodologies (NAMs) zu einer der vielversprechendsten Entwicklungen in der Toxikologie etabliert und finden zunehmend auch Anwendung in der Pharmakologie, der biomedizinischen Forschung und der Risikobewertung von Chemikalien. Sie kombinieren chemische (in chemico), computergestützte (in silico) und vorwiegend zellbasierte (in vitro) Verfahren, um eine für den Menschen relevantere Sicherheitsbewertung zu ermöglichen und gleichzeitig die Umsetzung des 3R-Prinzips zu gewährleisten. Zusätzliches Gewicht erhielt dieser Ansatz durch die im Juni 2026 von der Europäischen Kommission verabschiedete Roadmap zum schrittweisen Ausstieg aus Tierversuchen in der chemischen Sicherheitsbewertung.

Entwicklung humanrelevanter Zellmodelle

An der Fakultät für Chemie entwickelt Giorgia Del Favero, Assoziierte Professorin für Toxikologie, fortschrittliche Zellkulturmodelle, die die menschliche Physiologie realistischer abbilden als herkömmliche Labormethoden.

„Konventionelle Zellkulturen bestehen häufig nur aus einem einzigen Zelltyp und spiegeln daher die komplexe Umgebung menschlicher Gewebe nur unvollständig wider", erklärt sie. „Wir wollen diese Einschränkungen überwinden, indem wir sowohl biochemische als auch biophysikalische Merkmale einbeziehen, die den Bedingungen im menschlichen Körper möglichst nahekommen."

Eine wichtige Anwendung betrifft die menschliche Darmbarriere. Sie spielt nicht nur eine zentrale Rolle für die Gesunderhaltung, sondern stellt auch eine der wichtigsten Kontaktflächen des Körpers mit Lebensmittelkontaminanten dar: Täglich kommt sie mit tausenden strukturell unterschiedlichen Chemikalien in Berührung, darunter Prozesskontaminanten, Arzneimittelrückstände, natürliche Toxine und Umweltschadstoffe.

Um diese Umgebung möglichst realitätsnah nachzubilden, arbeitet Del Faveros Gruppe intensiv an der Entwicklung fortschrittlicher Modelle der Darmbarriere. Dabei werden verschiedene Darmzelltypen mit einer schützenden Mukusschicht und biomimetischen Komponenten kombiniert: Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe für Funktionelle Materialien von Freddy Kleitz entwickelten die Forschenden Siliziumdioxid-Nanostäbchen, die speziell darauf ausgelegt sind, die Morphologie von Bakterien und Partikeln im Darmlumen nachzuahmen. Das daraus entstandene Modell ermöglicht es, subtile Auswirkungen auf die Darmbarriere zu erkennen, die in konventionellen Zellkulturen verborgen bleiben würden.

Die molekulare Perspektive

Nachdem das experimentelle Modell etabliert war, erweiterten die Forschenden es in Zusammenarbeit mit Christian Schröder vom Institut für Computergestützte Biologische Chemie.

Das Team untersuchte, wie strukturell unterschiedliche, über die Nahrung aufgenommene Chemikalien – darunter Bisphenole, Phytoöstrogene, Mykotoxine und Steroide – die Darmbarriere beeinflussen. Multimodale mikroskopische Untersuchungen zeigten Veränderungen in der Organisation der Barriere, während Computersimulationen eine ergänzende Frage beleuchteten: Warum treten diese Veränderungen auf?

Die computergestützten Modelle ermöglichen Vorhersagen darüber, wie einzelne Moleküle mit Claudin-4 interagieren, einem wichtigen Protein, das für die Aufrechterhaltung der sogenannten Tight Junctions zwischen Darmzellen verantwortlich ist. Durch die Kombination von Beobachtungen aus Zellkulturexperimenten mit molekularen Simulationen konnten die Forschenden plausible Mechanismen identifizieren, die erklären, wie bestimmte Substanzen die Integrität der Darmbarriere auf molekularer Ebene beeinflussen.

Gemeinsam bilden der experimentelle und der computergestützte Ansatz ein sich ergänzendes Instrumentarium zur Untersuchung von Lebensmittelkontaminanten und neuartigen Materialien und tragen zur Weiterentwicklung von New Approach Methodologies bei.

"Es ist eine unglaublich bereichernde Erfahrung, Fachgebiete zu verbinden, die auf den ersten Blick weit voneinander entfernt erscheinen, um daraus etwas völlig Neues zu schaffen – und es ist wunderbar, Kolleg*innen zu haben, die das unterstützen und die Begeisterung für interdisziplinäre Forschung teilen", betont Giorgia Del Favero. "Wir arbeiten gemeinsam auf das ideale Szenario hin: verlässliche Daten, die eine Risikobewertung von Chemikalien ohne Tierversuche ermöglichen."

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