Neue Impulse für immunsuppressive Wirkstoffe aus der synthetischen Chemie
27. 05. 2026
Ein modularer synthetischer Ansatz für Derivate von FR252921 hat die Synthese eines hochwirksamen Analogons, fs-FR4, ermöglicht (© Nuno Maulide)
Derzeit verfügbare immunsuppressive Medikamente sind zwar hochwirksam, gehen jedoch häufig mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nierenschäden und einer erhöhten Anfälligkeit für opportunistische Infektionen einher. Die Entwicklung neuer Immunsuppressiva mit ergänzenden Wirkmechanismen ist daher von großer Bedeutung, um Transplantationspatient*innen sowie Menschen mit Autoimmunerkrankungen eine Behandlung auf höchstem Niveau zu gewährleisten.
Ein Forschungsteam des Instituts für Organische Chemie unter der Leitung von Prof. Nuno Maulide untersuchte nun in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien und dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW, ob die natürlich vorkommende makrozyklische Verbindung FR252921 als Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer immunmodulatorischer Wirkstoffe dienen könnte.
Mithilfe eines modularen Syntheseansatzes, bei dem unterschiedliche Derivate zentraler Bausteine effizient miteinander kombiniert werden konnten, stellte das Team eine Reihe vollständig synthetischer Analoga von FR252921 her und evaluierte diese systematisch. Ziel war es, die molekularen Eigenschaften zu identifizieren, die für die biologische Aktivität entscheidend sind, sowie jene Strukturelemente, die gezielt verändert werden können, um die Wirkung der Verbindung zu modulieren. Im Rahmen dieser Struktur-Wirkungs-Beziehungsanalyse (Structure–Activity Relationship, SAR), bei der der Einfluss verschiedener funktioneller Gruppen über die gesamte Molekülstruktur hinweg untersucht wurde, identifizierten die Forschenden eine optimierte Verbindung mit deutlich gesteigerter Aktivität in primären menschlichen Immunzellen (Naturstoff: 227 nM für IFN-γ und 296 nM für IL-6; synthetisches Analogon: jeweils 14 nM für beide proinflammatorischen Zytokine).
Das synthetische Analogon fs-FR4 ist in peripheren mononukleären Blutzellen 21-mal wirksamer als der Naturstoff. (© Nuno Maulide)
21-fache Aktivitätssteigerung durch minimale Veränderung
Die in der Fachzeitschrift Chemical Science veröffentlichte Studie liefert neue Erkenntnisse darüber, wie schon minimale strukturelle Veränderungen die immunsuppressive Aktivität beeinflussen können. Besonders bemerkenswert ist dabei, dass unter allen untersuchten Analoga mit einer großen Bandbreite struktureller und stereolektronischer Eigenschaften bereits der Austausch einer Methylgruppe in einer Seitenkette durch ein Fluoratom zu einer 21-fachen Steigerung der Aktivität führte.
Die Ergebnisse unterstreichen damit zugleich das Potenzial der synthetischen Chemie: Durch die präzise Veränderung molekularer Strukturen kann sie einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung einer neuen Generation von Immunsuppressiva und anderer medizinisch relevanter Wirkstoffe leisten.
Die wissenschaftliche Relevanz der Arbeit und ihr innovatives molekulares Designkonzept wurden von Chemical Science mit einem Titelbild gewürdigt.
Originalpublikation:
I. Saridakis, M. Schupp, H. Zhang, T. Leischner, L.M. Gail, K. Günther, M. Drescher, F. Doubek, D. Kaiser, G. Stary, N. Maulide
Target-agnostic SAR mapping and immunological evaluation of (−)-FR252921 and analogs against primary human immune cells. In Chemical Science (2026)
DOI: 10.1039/D5SC09554A
Wissenschaftlicher Kontakt
Univ.-Prof. Dr. Nuno Maulide
Fakultät für Chemie, Institut für Organische Chemie
Universität Wien
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The Maulide Group